2020年6月19日 星期五

一窺國際科學家攜手研發抗2019年冠狀病毒解方進展


中央研究院流行病學學者何美鄉研究員[1]從研究過去類似事件的經驗提出,一個感染力和流感同高的新型冠狀病毒,各種防疫手段只能遏制大幅感染,但難以讓感染事件歸零。意思是說,目前的防疫圍堵能讓確診病例的曲綫不急速攀升,但無法完全消除病例。所以不能期待這些防疫手法不論多嚴厲,能夠在短時間内解除疫情。我們期待的程度要擺對,不必悲觀但也不能大意,這樣個人和家庭的成員才能因應妥當。

防疫是在跟病毒賽跑,研究者爲了救急,必須在起初疫情最爲嚴峻的幾個月,發現有效療法救治確診病人。一般冠狀病毒感染在天氣轉熱時會趨緩,加上大規模防疫行動,等到夏季,疫情應該會開始緩和。只是大部分人的體内還是沒抗體,所以迫切期待疫苗在今年深秋前能夠研發成功,並給大衆施打。這樣當初冬病毒的傳染力再度增强,大部分人體内已有抗體,讓這新型病毒不再是新的,對人體變成只是一種重感冒。即使罹患,快速惡化成肺炎的機率大幅降低。

那現今如何能得知醫學專家的努力?看醫學臨床試驗的項目和進程,是一個很直接的瞭解管道。不論各國政府用什麽政治主張做為治理人民的話術,當遇到這種國際公衛危機時,公衛醫藥學者都不可能關起國門自己裝強掙扎。爲了盡速研究出療法和抗體疫苗,各國政府都會借著資助自己的學者,趕緊把研究經費核撥給學者們進行跨國合作的研究計劃。這種跨國研究計劃,當然是像分工的團隊一樣運作,通常有一位掛名帶頭的主要研究者,看是哪國人,當地所需人手就由該國政府資助招募,但參與人員實際上仍以跨國合作方式進行研究。舉例來說,即使研究計劃或臨床試驗名義上是中國學者發起,地點發生在中國境内,但研究團隊依然是國際合作。因此這些企劃和臨床試驗,在國際組織的網站或資料庫裏,都有記錄描述目的、進度、和其他相關資訊公開供各界查詢。

公衛醫療的研究,美國和歐盟在成果上一直是世界上主要領先國家。很多醫學研究在美國早已經開始,所以後來成立的聯合國和世界衛生組織,都借重美國原就有的醫學資料庫做中心,匯整各國的研究出版品。美國國家醫學圖書館就肩負這樣的運作;除了擁有和維護全球最大的生化醫學期刊、紙本和電子資料庫 PubMed,也有個別的資料庫讓各國,包括美國本身,存放和發佈基因序列和臨床試驗數據。

因應這次危機,中國生化和醫藥學者在其政府公佈國内疫情之後,馬上把新型冠狀病毒的基因序列,上載公佈在美國國家醫學圖書館的資料庫 GenBank 裏,提供給其他國家的學者研究。對於不是生化醫藥專家的一般人,能夠觀察學者們在防疫前綫,用研究跟病毒相戰的途徑,主要是透過學者們公佈的臨床試驗項目和進度。

讓我們來看一下直到 27日,有關新型冠狀病毒的臨床實驗有哪些。到美國國家醫學圖書館的資料庫 ClinicalTrials.gov 搜尋網頁,打入WHO的暫定命名當作搜索字串 “novel coronavirus” OR 2019-nCoV。大小寫沒關係。

值得注意的是,世界衛生組織在 211日給這疾病正式命名為Coronavirus Disease 2019。統一代號是 COVID-19211日之後登錄的臨床試驗,應該也會用這正式代號供各界搜索查詢。因此11日之後的更新搜索建議用字串 “novel coronavirus” OR 2019-nCoV OR COVID-19

直到 27爲止,顯示共有19項臨床研究。搜索的日期越後來,能看到的研究勢必更多 :

筆者不是生化醫藥專家,以下只針對搜索到的臨床試驗做簡要翻譯和字面解釋。不足或錯誤之處,尚請專家讀者們不吝更正補充,並請以原來搜索的網站 https://clinicaltrials.gov/ 所刊資訊為準。

整個來看,這些試驗都是新的。8項已經開始找受試者。其他的蓄勢待發。除了一項實驗是在法國巴黎進行外,其他的在中國。至於預定完成日期,三分之一預計在4月完成,另三分之一大約在年中,其餘是全年度。

從試驗主題分類,19項之中絕大多數、有11項是測試藥物的有效性。這些藥看來最受注意的是美國加州一家藥廠 Gilead Sciences 發明的 Remdesivir,分別用在新型急性肺炎重症和輕症者身上。Remdesivir 原本是發明用來對付伊波拉病毒 (也是一種冠狀病毒),當初發現效果普通。現在看來是試著要用舊藥治新病。爲了應急,這做法在流行病防治史上其實經常採納。

另外有一個是測試兩種原本用來醫治HIV免疫系統失靈的藥 ASC09 Ritonavir,和醫治流感的特效藥 Oseltamivir/Tamiflu 搭配使用。Lopinavir 還有 Darunavir 原本也都是用來醫治 HIV,也另外在個別的實驗中試用。Hydroxychloroquine 原本用來治療瘧疾或是風濕發炎,現在也用來測試看能否對付新病毒。

有三個實驗測試 Abidol hydrochloride。這藥由俄羅斯的藥廠發明,用來治療既有流感。此藥在俄羅斯境内銷售後,2007年曾引發俄國專家質疑在研發過程裏,藥效檢驗數據是否不實[2]。所以應該再度謹慎檢驗。

其他的試驗則比較傾向療法,不是用特殊藥物直接對付病毒。比方有一個試驗研究輸送健康者的血清給急性肺炎患者,看能否借由血清裏已有抗體對抗患者體内的病毒。另外一個 Washed Microbiota Transplantation (WMT),是試驗能不能有效移植健康者腸子裏好的細菌給急性肺炎患者,幫助患者對抗腹瀉這類的併發症,也一併檢驗是否有可能反向操作,從消化道轉戰對抗肆虐呼吸道的病毒。還有一個試驗是看能不能以腎上腺皮質素產生的類固醇 Glucocorticoid,有效治療患者身體組織發炎。在這些治療試驗裏,技術面比較罕見的是企圖用幹細胞移植到患者身上,看能不能讓肺部受損的組織再生復原 (Mesenchymal Stem Cell Treatment)

其他的試驗跟病理、心理或生理併發症、和篩檢確認急性肺炎的方法比較有關。在法國的試驗是在病程中採集患者體液樣本;這應該是爲了更深入瞭解在不同的時間點,宿主如何經由體液散播疾病。另外一個在中國的試驗,是看身處疫情就醫環境的焦慮心理,如何間接導致心血管疾病發作的機會。這是個觀察實驗,要含蓋一萬兩千名受試者。另外還有一個比較像心理學實驗的計畫跟前一個研究類似,但沒有鎖定某種生理疾病,是檢測醫護人員和住院患者的心理精神狀態。這也是觀察實驗,要大量觀察高達3萬人次。至於篩檢急性肺炎的方法,有一個試驗是要發明和看手提篩檢測試包(Portable Recombinase Aided Amplification Assay)的可用性。這個應該是爲了對大量受試者進行快篩;或用在偏遠地區難以把採樣及時後送到實驗室的未確診者。

這些試驗裏有一個非常特殊,屬於醫學、網路大數據、或許也涉及人工智慧科技的結合。企圖在中國境内發展一份在個人手機上、使用者可以自我快篩是否患病的問卷 (Efficacy of a Self-test and Self-alert Mobile Applet in Detecting Susceptible Infection of 2019-nCoV),預計採訪十萬名受試者,應該就是透過網路和手機直接收集資料,然後檢驗問卷的有效性。

臨床試驗從低到高分為4級。目前這些實驗絕大多數都是34級,目的不在測試藥物劑量安全或治療方法對於小樣本的有效度。而是用在大量受試者身上,跟沒有接受藥物或療法的人的結果做比較。或者把既有對於某種病的藥或療法,用在新的疾病,看對新病有無治癒效果。基本上只要證實有效,就是趕快要應用於大衆。

還有一個簡單的方法看試驗的急迫程度。這些試驗有註明開始日期,還有預計達到初步結果的日期。這當中的天數越短,表示要不是越急迫,就是越簡單能夠達標。把天數由少到多依次排列,預計最短天數達成初步結果的,是對 Remdesivir 這藥用於重症患者的有效性檢驗。從 25日起預計58天内達到初步檢驗結果 。第二名是移植健康者腸子裏的好菌給急性肺炎患者 (WMT),從22日起60天。第三還是測試 Remdesivir 這藥,但是對確診輕症者,從25日起 65天。第四是檢測醫護人員和住院患者的心理狀態,從23日起72天。第五是研究輸送健康者的血清給急性肺炎患者,看能不能借由血清裏的抗體對抗患者體内的病毒。從210日起預計80天。

目前都還沒看到發展測試疫苗的實驗。過一段時日回到 ClinicalTrials.gov 再查,隨著防疫的進展一定會有。

以上搜索到的臨床試驗資料,研究人員會在得到初步和最終結果之後,自行更新他們的資訊。照例會把簡要描述寫在 “Results First Posted” 這個欄位。相對多一點的結果描述,可能會摘要用 Letter to Editor 的格式,及時發表在國際著名科學期刊的電子報或網站上,而不是整篇完整落落長的學術論文。直到危機解除,再慢慢追加詳盡的實驗數據和討論。這種後來整理好的學術論文不管刊登在什麽期刊,在美國國家醫學圖書舘的資料庫 PubMed 裏都搜索得到。

這種臨床試驗資訊公開的目的,在於讓國際醫療、生化、和流行病學的專業人士共同檢驗試驗的方法和結果,避免研究者自我的盲點。科學研究成果爲的是安全應用於大衆,即使騙得了醫學界卻一定騙不了病毒,所以項目和結果數據不可能作假,想當然無關彰顯國力,跟防疫涉及的政治考量沒牽扯。一般非醫學專業讀者瀏覽這等資訊,得益的是幫助鎮靜防疫心理,瞭解國際間專家學者們,的確正在用科學研究跟疾病競搏。而公衛政策的決策者也能從這等資訊一窺專業領域的發展,考量自己國家分配研究發展和採購藥品資源的順位。

(本文由好友Tony Chu協助收集資料與整理,特此致謝。)

本文於2020年2月13日刊登於獨立評論@天下 冠狀病毒研究做到哪了?一起來看國際科學家的合作現況〉



[1] 可參考何研究員的演講,Youtube連結https://youtu.be/oyChlPEXR9I
[2] 爭議內容請參考維基百科:https://en.wikipedia.org/wiki/Umifenovir#Criticism

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